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我国对纳米混悬剂优势和应用的研究进展-新药研发-资讯频道-广东

  纳米混悬剂(Nanosuspensions)是以表面活性剂为助悬剂将药物颗粒分散在水中,通过粉碎或者控制析晶技术形成的稳定的纳米胶态分散体,与传统意义上的基质骨架型纳米体系不同,纳米混悬剂无需载体材料,它可通过表面活性剂的稳定作用,将纳米尺度的药物粒子分散在水中形成稳定的体系。由于纳米混悬剂的特性,其在各种给药途径中都体现出了独特的优势,国外从20世纪末开始就已经展开了对纳米混悬剂的研究,国内有关研究近几年也相继增多,现将国内对纳米混悬剂优势和应用的研究情况介绍如下。

  一、对纳米混悬剂优势研究的几个方面

  (一)提高药物溶解度和溶出速率

  不论何种给药途径,纳米混悬剂中的固体纳米颗粒必须溶解成为分子形式后才可以发挥治疗作用,而药物分子的形成速度,取决于固体药物颗粒的溶出速率的快慢,当生理条件、溶出介质等相同时,药物的溶出速度主要取决于粒径大小,药物粒径越小并达到饱和溶解度,溶出速率就越大,即分子形成速度越快,起效也就越快,生物利用度也相应提高。

  尽管近年来新研发的药物数量在稳定增加,但是很多药物难溶或不溶于水。难溶性药物通过传统的制剂方法常常难以在口服后达到治疗疾病要求的生物利用度,同时也大大限制了将其制成使用制剂(如可溶性粉剂和静脉给药制剂)在兽医临床上的便利使用。

  纳米混悬剂由于可以加快难溶性药物的吸收速度,对于那些需要快速起效的药物(镇痛药物)具有重要意义,如头孢泊肟酯(cefpodoxime proxetil,CP)系第3代广谱抗菌头孢菌素,溶解度差,本身并无抗菌活性,口服后经肠壁酯酶迅速水解为具有抗菌活性的头孢泊肟(cefpodoxime)而发挥治疗作用,其生物利用度仅为50%。如果将其制成头孢泊肟酯纳米混悬剂后,头孢泊肟酯喷雾干燥纳米混悬剂比普通头孢泊肟酯干混悬剂的cmax、曲线下面积(AUC0)和AUC0均有显著增大,tmax显著减小,相对生物利用度为200.6%。

  (二)使黏膜组织有良好的粘附性

  纳米混悬剂由于粒径小,比表面积大,所以与胃肠道生物膜有很强的粘附性,不易被清除,从而延长了药物在胃肠道的滞留时间和吸收时间,增大了药物生物利用度,如阿托伐醌对鼠弓形体有很好的治疗作用,但其水溶性差,口服生物利用度低,如果口服阿托伐醌纳米混悬剂(7.5毫克/千克)后,实验鼠的弓形体感染率可降低到15%,而使用相同剂量的阿托伐醌普通混悬剂后,感染率仍达40%。

  将药物制成纳米混悬剂,通过鼻腔给药,除具有能被鼻黏膜快速吸收入血到达体内大循环、避免首过效应等优点外,还由于纳米混悬剂的纳米颗粒所具有的对黏膜组织的黏附作用,能使药物不易被纤毛清除、延长药物在鼻腔内的滞留时间,从而提高药物的生物利用度。

  (三)载药量高,可降低给药体积,增加生物安全性

  在制备普通制剂时,通常采用表面活性剂、环糊精包合或者共溶剂来提高水溶性差的药物的溶解性,但这些助溶物质具有一定的副作用,如表面活性剂吐温80、聚氧乙烯蓖麻油等均具有致溶血和过敏反应等副作用;环糊精包合并非对所有水溶性差的药物都有效;共溶剂因含有机溶媒而统一引发个体的过敏反应,注射时会引起强烈的疼痛。

  药物纳米混悬剂处方中表面活性剂的含量很少,且避免了有机溶剂的使用,粒径小而不会阻塞毛细血管,因而广泛适用于低溶解度的药物。

  另外,难溶性药物在制剂中的含量往往不高,为了达到治疗药物浓度,常通过增加制剂的使用剂量来提高疗效,但这样在一定程度上又加大了发生不良反应的风险,而且还会增加用药成本,药物的纳米混悬剂则可以提高药物含量,克服这一问题。2005年初,美国FDA批准上市的白蛋白结合紫杉醇纳米粒注射混悬液(Abraxane)由于采用纳米粒技术,可采用普通静脉插管以高出50%的剂量于30分钟将紫杉醇释至体内,而且由于载药量大,总的注射体积也降低了5倍。

  (四)能提高药物制剂的稳定性

  若药物易于水解或化学降解,或不易制成其他制剂时,可通过制备成纳米混悬剂防止药物的降解。纳米混悬液粒子之间的排斥作用也有利于胶态分散体的长期稳定。如果单一使用离子型表面活性剂,那么达到稳定所需的最低Zeta电位约为±30mV,而联合使用离子型和非离子型表面活性剂时,即使Zeta电位低于临界值,也可达到良好的物理稳定性,因为非离子型表面活性剂赋予粒子足够的立体排斥作用,此时Zeta电位只要达到±20mV即可。纳米混悬剂中的表面活性剂分子及高分子聚合物对药物纳米颗粒的保护作用,以及纳米尺寸的药物晶体结构均可提高制剂的化学稳定性。

  另外,也可以采用冷冻干燥或者喷雾干燥技术将液体的纳米混悬剂固化成干粉,以提高物理稳定性,如将阿莫西林通过高压均质法制成混悬液,在制备后的0天和10天分别测定其含量时,发现阿莫西林的含量降低29.8%,但如果将其先制成纳米混悬液,再通过冷冻干燥法将其制成阿莫西林纳米干混悬剂,则其化学稳定性良好。

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